熱海でだらだらと温泉につかりながら、コード書いたり書かなかったりという場を設けました。キーワードはchemoinformatics,bioinformatics,R,Python,Rubyで製薬企業でコード書いているヒト多めです。僕はFlaskいじるかopenbabelのMCS実装かなんかをする予定です(でもいい日本酒がゲットできたら飲んでるかも)

• 2010.10.29-30
• 芳泉閣@熱海
• 一泊二日で10500くらい

まだ何人か分の空きがありますので興味があれば私にメールかtwitterでメッセージを下さい。金曜から土曜にかけてという日程です。

今のとこの参加者

• kzfm
• zgmfx20a
• bohohu
• garuby
• shirahakase
• hiro_h

久々の更新だ。

• アロマティックなヘテロ環を漏れなくさがす

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SAR News No19に寄稿しました。この号はSVM,RFとかの統計手法を使ったSARから可視化とかグラフっぽい処理とか、ToolKitを使ったプログラミングとか、日本ではあまり見かけない内容なので面白いのではないでしょうか？

余談ですがハッカソンっぽい場もあるので、ちと書いてみるか（または飲んでみるか）という方がいれば連絡を下さい(まだ空きあります)。僕はOpenBabelを使ってGAMESSの量子化学計算で構造最適化をするラッパーを書く予定にしています。それかHaskellのchemoinformaticsライブラリのソース読んでます。

さて、今回の原稿を書くのにSphinxを使った。これ最高ですな、EPubも出力できるし、超便利。ただ、今回は原稿の提出がwordだったのでwordの行間調整したりとかよくわからない部分で難儀したけど(word嫌い)。でも履歴管理の仕組み（変更モードって言うの？）はメールでやり取りするときに便利だったけど。

あとバージョン管理はMercurialを使った。Gitに比べてwebアクセスが簡単に設定できたのでチョイス、あと文書管理だとそんなに複雑な操作しないし。

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以前、おもむろに思いついたLeadOptimizationのシミュレーターで、networkxはgml出力できてCytoscapeでimportすればいいじゃんということに気づいてヤル気が出た。

ついでにコードもちょっと直して、活性はpIC50とかそういうレンジにしてみて、μMオーダーから上げていくようにした。

エッジは世代を表していて、黄色から緑にむけてすすんでいく。ノードの色は活性を表していて黒から赤になるにしたがって活性が向上する。最初の方は活性が振れるけど段々向上していって安定するようにしてみた。

リードホッピングとは選択されなかったより良い未来を選択しなおすことであるとするならばそのような希望はLO初期のあたりに存在すると思うのだ。

以下、書いたコード

from random import random
import networkx as nx

class Branch(object):
    """LeadOptimization flow
    potency: pIC50 or such
    weight : range for activity
    """

    count = -1

    @classmethod
    def inc_count(cls):
        cls.count = cls.count + 1
        return cls.count

    @classmethod
    def get_count(cls): return cls.count

    def __init__(self,potency,weight):
        self.id = Branch.inc_count()
        self.potency = potency
        self.weight  = weight
        self.activity = self.potency + self.weight * random()

    def make_child(self,num_childs,potency,weight):
        return [Branch(self.potency + self.weight * (random()-0.5)*2,self.weight * 0.5) for i in range(num_childs)]

if __name__ == "__main__":
    max_comps        = 500 # total compounds
    initial_branches = 1   # number of lead compounds
    lead_potency     = 5   # lead activity
    generation       = 0

    G=nx.Graph()

    heads = [Branch(lead_potency,2) for i in range(initial_branches)]
    map(lambda b: G.add_node(b.id, activity=b.activity),heads)

    while Branch.get_count() < max_comps:
        new_heads = []
        generation += 1
        for branch in heads[:int(2+5*random())]:
            for new_comp in branch.make_child(int(40*random()),branch.potency,branch.weight):
                G.add_node(new_comp.id, activity=new_comp.activity)
                G.add_edge(branch.id, new_comp.id, genneration=generation)
                if new_comp.activity > 7:
                    new_heads.append(new_comp)
        heads = new_heads
        heads.sort(key=lambda x:x.activity)
        heads.reverse()

    nx.write_gml(G,"test.gml")

MCSを求めるには比較したい二つの化合物のModular Productを求めて、それの最大クリーク探索をすればいい。

Modular Productとは

• 二つのグラフの属性の対応が同じノードが両方共隣接していてエッジの属性が同じ場合
• 二つのグラフの属性の対応が同じノードが両方共隣接していない場合

にエッジを張ったグラフ。

これを作ってあとはigraphの最大クリーク探索メソッドで

import openbabel as ob
from igraph import *

sm1 = 'OCC(N)=O'
sm2 = 'O=CC(N)=O'

obc = ob.OBConversion()
obc.SetInAndOutFormats('smi','smi')

source = ob.OBMol()      
obc.ReadString(source,sm1)
source_atoms = [a for a in ob.OBMolAtomIter(source)]

target = ob.OBMol()      
obc.ReadString(target,sm2)
target_atoms = [a for a in ob.OBMolAtomIter(target)]

pairs = []
for i in range(len(source_atoms)):
    for j in range(len(target_atoms)):
        if source_atoms[i].GetAtomicNum() == target_atoms[j].GetAtomicNum():
            pairs.append((source_atoms[i].GetIdx(),target_atoms[j].GetIdx()))

p = []
for x in range(len(pairs)-1):
    for y in range(x+1,len(pairs)):
        u = pairs[x]
        v = pairs[y]
        if u[0] != v[0] and u[1] != v[1]:
            sb = source.GetBond(u[0],v[0])
            tb = target.GetBond(u[1],v[1])
            if sb != None: sbo = sb.GetBondOrder()
            if tb != None: tbo = tb.GetBondOrder()

            if (sb == None and tb == None) or (sb != None and tb != None and sbo == tbo):
                p.append((pairs.index(u),pairs.index(v)))

g = Graph(p)
mc = g.largest_cliques()
for c in mc:
    print [pairs[i] for i in c]

実際にはline graph(エッジとノードを入れ替えたグラフ)のModular Productをもとめてクリーク探索したほうが計算量がかなり減るらしい。

が、今回はやっていない。

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MCSSTanimotoで組んだネットワークのメリットはなんといってもエッジの属性にMCSの情報(smilesとかInChi)をのっけられることであろう。

import sys
from Gaston import MCSSTanimoto,Gaston
import openbabel as ob

obc = ob.OBConversion()
obc.SetInAndOutFormats("sdf", "smi")

input = "pc_sample.sdf"
mol = ob.OBMol()
next = obc.ReadFile(mol,input)
mols = [mol]

while next:
    mol.StripSalts(14)
    mols.append(mol)
    mol = ob.OBMol()
    next = obc.Read(mol)

mols = mols[1:11]

for i in range(len(mols)-1):
    for j in range(i+1,len(mols)):
        sys.stdout.flush()
        mcs = MCSSTanimoto(mols[i],mols[j])
        if mcs.score() > 0.2:
            print "%s\t%s\t%s\t%s\t%2.3f" % (mols[i].GetTitle(), "mcs", \
            mols[j].GetTitle(), obc.WriteString(mcs.mcs).split()[0], mcs.score())

でも、実際に組んでみたら、解釈が意外に難しそうなことに気がついた。MCSSTanimotoのアルゴリズム自体が問題なのかもしれない。

MCSよりはmolblaster的に細切れにしてみて最頻出のフラグメントからネットワークを組んでいくか、ありがち置換基の定義済みテーブルを使って類似性の高い置換基動どうしをつなぐという経験ベースのアプローチのほうが直感的かもしれないなぁ。

GastonでMCSを探索するのは色々無理があったようで、どうするかな困った困ったと探していたら、SMSDを見つけた。cdkには既に組み込まれているらしくてさっきビルドしてみたんだけど、よく考えたらCDKの使い方あんまよくわかんないや、、、ってことでGUIで遊んだ。

ちなみに、java6でビルドしないといけないので、osx(10.5)の場合は環境変数を設定した。

とりあえず、vildagliptinとsitagliptinのMCSをもとめた。

なんで5員環と6員環がマッチしてるんだろうか？あとでペーパーちゃんと読もうっと。

追記openbabelでのdiscussもあった

• Somebody interested in a VF2 based structure matcher for OB?
• gist

ノード間で類似性が最大となるような関係にひとつだけエッジを張るようにしてみた。

#!/usr/bin/env python
# -*- encoding:utf-8 -*-

import pybel

mols = list(pybel.readfile("sdf", "pc_sample.sdf"))
fps = [x.calcfp() for x in mols] 

for i in range(len(fps)-1):
    max_sim = 0
    max_name = ""
    for j in range(i+1,len(fps)):
        sim = fps[i] | fps[j]
        if sim > max_sim: 
            max_sim = sim
            max_name = mols[j].title
    print "%s\t%s\t%s\t%2.3f" % (mols[i].title, 'sim', max_name, max_sim)

ついでに類似度属性で色が変わるようにしてみた。

わからん。さっきのエッジに加えて類似性が高い化合物同士のエッジは加えてみた。

for i in range(len(fps)-1):
    max_sim = 0
    max_name = ""
    targets = []
    for j in range(i+1,len(fps)):
        sim = fps[i] | fps[j]
        if sim > max_sim: 
            max_sim = sim
            max_name = mols[j].title
        if sim > 0.7:
            print "%s\t%s\t%s\t%2.3f" % (mols[i].title, 'sim', mols[j].title, sim)
    if len(targets) == 0:
        print "%s\t%s\t%s\t%2.3f" % (mols[i].title, 'sim', max_name, max_sim)

ちょっとまとまりが出てきたけど、あれだなぁ。もとのsdfがそもそもあかんのかなぁ。

で、最小全域木(MST)で描くことも考えたけど化合物間の類似性の最小経路を求めてもなぁ、、、とか思ってヤル気がおきない。類似性でつないだネットワークのMSTの意義ってなんなんだろうなぁと。

なんやろかー、なんやろかー。論文もう一回ちゃんと読んでみようかなぁ。

• Finding key members in compound libraries by analyzing networks of molecules assembled by structural similarity.

openbabelにはMaximum Common Substructure(MCS)を求めるメソッドがないのでGastonを使った。

似たようなのは昔書いたけど扱いにくいのでクラスにしといた。ついでにMCSSTanimotoも求めるようにした。

MCSSTanimoto(A,B) = 　MCS /(A + B - MCS) #全てヘテロ原子数

という、MCS版のタニモト距離。例えばOc1ccccc1 とCc1ccccc1のMCSTanimotoは

6 /(7 + 7 - 6) = 0.75

スキャフォールドが決まっている場合には割と手軽に使えんじゃないかなぁ。まぁヘテロの性質無視して同一性だけで判断しているのでハロゲンの違いは割と似ているとかそういう補正は入れたほうがいいのかもしれないが。

import openbabel as ob
import os,re
from tempfile import mkstemp

class Gaston:
    def __init__(self,mols=[]):
        self.mols = mols

    def writefile(self,filename):
        """ convert file to gaston format"""
        f = open(filename, 'w')
        for (molnum, mol) in enumerate(self.mols):
            f.write("t # %d\n" % molnum)
            for i,atom in enumerate(ob.OBMolAtomIter(mol)):
                f.write("v %d %d\n" % (i,atom.GetAtomicNum()))
            for i,bond in enumerate(ob.OBMolBondIter(mol)):
                f.write("e %d %d %d\n" % (bond.GetBeginAtomIdx()-1,bond.GetEndAtomIdx()-1,bond.GetBondOrder()))

        return filename

    def readfile(self,file):
        txt = open(file).read()
        p = re.compile('#.+?(?=(#|$))',re.S)
        mols = p.finditer(txt)

        result = [self._gas2ob(gas.group()) for gas in mols]
        return result

    def _gas2ob(self,gf):
        mol = ob.OBMol()

        for l in gf.split('\n'):
            if len(l) > 0 and l[0] == 'v':
                a = mol.NewAtom()
                atomic_num = int(l.split(' ')[2])
                a.SetAtomicNum(atomic_num)
            elif len(l) > 0 and l[0] == 'e':
                begin_atom_idx = int(l.split(' ')[1]) + 1
                end_atom_idx = int(l.split(' ')[2]) + 1
                bond_order = int(l.split(' ')[3])
                b = mol.AddBond(begin_atom_idx, end_atom_idx, bond_order)
            elif len(l) > 0 and l[0] == '#':
                title = l.split(' ')[1]
                mol.SetTitle(title)
        return mol

    def search(self,freq=None):
        if freq == None: freq = len(self.mols)

        (m,gasfile) = mkstemp()
        (n,output) = mkstemp()
        self.writefile(gasfile)
        os.system("/opt/local/bin/gaston %d %s %s > /dev/null 2>&1" % (freq,gasfile,output))
        mols = self.readfile(output)
        os.unlink(gasfile)
        os.unlink(output)
        return mols

    def mcs(self):
        substructures = self.search()
        mcs = substructures[0]
        for substructure in substructures[1:]:
            if substructure.NumAtoms() > mcs.NumAtoms():
                mcs = substructure
            elif substructure.NumAtoms() == mcs.NumAtoms():
                if substructure.NumBonds() > mcs.NumBonds():
                    mcs = substructure
        return mcs

class MCSSTanimoto:
    def __init__(self,mol1,mol2):
        self.mol1 = mol1
        self.mol2 = mol2

    def score(self):
        mcs = Gaston(mols=[self.mol1,self.mol2]).mcs()
        return float(mcs.NumAtoms()) / (mol1.NumAtoms() + mol2.NumAtoms() - mcs.NumAtoms())


if __name__ == '__main__':
    import sys
    obc = ob.OBConversion()
    obc.SetInAndOutFormats("smi", "smi")

    mol1 = ob.OBMol()
    obc.ReadString(mol1, "CCC1=CC=CS1")
    mol2 = ob.OBMol()
    obc.ReadString(mol2, "OCC1=CC=CS1")
    mol3 = ob.OBMol()
    obc.ReadString(mol3, "CCCC1=CC=CS1")

    gaston = Gaston(mols=[mol1,mol2,mol3])
    print ":::Frequent Structures:::"
    for m in gaston.search():
        sys.stdout.write(obc.WriteString(m))
    print ":::MCS:::"
    sys.stdout.write(obc.WriteString(gaston.mcs()))
    print ":::MCSSTanimoto:::"
    score = MCSSTanimoto(mol1,mol2).score()
    print score

実行結果

:::Frequent Structures:::
CC  3
CC=C    3
C(=C)C=C    3
C(=C)C=CS   3
CC(=C)S 3
CC=CC   3
CC(=CC)S    3
CC=CC=C 3
CC(=CC=C)S  3
Cc1cccs1    3
CC=CC=CS    3
CC=CS   3
CC=CSC  3
c1ccsc1 3
CC=C(SC)C   3
CC=CSCC 3
CCS 3
CCSC    3
CC(=C)SC    3
CCSC=C  3
CC(=C)SC=C  3
C=C 3
C=CS    3
C=CSC   3
C=CSC=C 3
CS  3
CSC 3
:::MCS:::
Cc1cccs1    3
:::MCSSTanimoto:::
0.75

あと実際にモジュール化する場合にはコマンドがどこにあるかわからないし、もしかしたたらインストールされてないかもしれないけど、そういう場合にどういう感じで処理すればいいんだろうか？whichで調べるとかすんのかな？

昨日の化合物の類似性ネットワークのやつは何がメリットなのかなぁと考えてみたけど、一つにはedgeの数を自由に決められるあたりなんじゃないかと。あんまり低い閾値だとなんでもかんでもつながって何見てるかわからんし、逆に厳しい閾値にしちゃうとシングルトンばかりになっちゃうし。

というわけで、プロット欠かせてそれ見て閾値決める必要はあるんだろうなと。最終的にはeddgesの数とか、ノードあたりに生えているedgeの数の平均とかを統計的に処理して自動で閾値を決めるのが楽なんだろうけど、、、（一般的な方法あるのかな？）。X-meansに倣って、BICとかAIC使ってみようかなぁ。

で、プロット描いた。最初に書いたコードがナイーブすぎて遅くていらっときたので書き直した。まだかなり遅いけど、耐えられるのでこれでよしとした。

import pybel

mols = list(pybel.readfile("sdf", "pc_sample.sdf"))
fps = [x.calcfp() for x in mols] 

similarity_matrix = []
for i in range(len(fps)):
    for j in range(i+1,len(fps)):
        similarity = fps[i] | fps[j]
        similarity_matrix.append(similarity)

threshold = 0.0
print "threshold\tnodes"
while threshold < 100:
    t = threshold / 100.0
    new_matrix = [e for e in similarity_matrix if e > t]
    nodes = len(new_matrix)
    print "%2.1f\t%d" % (threshold, nodes)

    similarity_matrix = new_matrix
    threshold += 0.1

あとはRで

library(ggplot2)
nodes <- read.table("xxxx",header=T)
qplot(threshold,edgess, data=nodes, log="y")
dev.copy(device=png,filename="xxxxxx")
dev.off()

node数が1158なのでedgeの数が10000から100あたりの間でちょうどいい閾値を探したいんだけど、これだけじゃわからん。やっぱシングルトンの数とかノードあたりに生えているエッジ数の平均とか数えないとだめかな。