Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modeling of Biomarker Response and Tumor Growth Inhibition to an Orally Available cMet Kinase Inhibitor in Human Tumor Xenograft Mouse Models という論文が良かった。というか、最近ボトムのあたりを這っていた僕のモチベーションがかなり上がった。

ケモインフォマティストとして、このレベルのPK-PD解析を出来るようにしたい。

この本の23,24章に最適化フェーズにおけるPK-PDモデリングとかPBPKモデリングの意義とかがあって、その内容が良い。

Preclinical Development Handbook: ADME and Biopharmaceutical Properties (Pharmaceutical Development Series)

Wiley-Interscience / ￥ 18,701 ()
通常2～4週間以内に発送

そして、ケモインフォマティストなのでSASとかNONMEMではなくてRを使う。

「非線形混合モデルを理解するために」というpdfも見つけた。

単にIDをキーにしてsdf呼び出すだけだったらKVSで良くね？と思ったところ、そういえばTokyoCabinetのPythonバインディングがあることを思い出したので、ちょっと試してみた。

データはこの時に落としておいたsdf

import pybel
import pytc

sdffile = "pc_sample.sdf"
db = pytc.HDB('compounds.db', pytc.HDBOWRITER | pytc.HDBOCREAT)
mols = pybel.readfile("mol",sdffile)

for mol in mols:
    title = mol.OBMol.GetTitle() 
    db[title] = mol.write("mol")

100万化合物くらいなら全部メモリに載せられそうな感じ。そしたら速いよねー、CouchDBも気になってきた。

Software Design ( ソフトウェアデザイン ) 2010年 02月号 [雑誌]

技術評論社 / ￥ 970 ()

最近の僕の興味は探索フェーズで最も複雑な事象であろうPK/PDとかTK/TDのようなものに移ってしまっている。SBDDを量子化学計算の枠組みで解釈して行くのも楽しいんだけど、どうしても基礎研究寄り過ぎてしまうのと、成果主義的な主張をしづらい(理解されにくい)ので、時間に余裕のある時の知的欲求を満たすための余興的なあつかいになってしまっている。

上司に紹介してもらった本が素晴らしい。

Preclinical Development Handbook: ADME and Biopharmaceutical Properties (Pharmaceutical Development Series)

Wiley-Interscience / ￥ 18,701 ()
通常2～4週間以内に発送

概論多めだけど、1200p超え。

この二冊も良かった。

Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modeling and Simulation
Peter Bonate
Springer / ￥ 8,626 ()
通常1～3週間以内に発送

Pharmacometrics: The Science of Quantitative Pharmacology

Wiley-Interscience / ￥ 18,105 ()
在庫あり。

臨床系のための解析的な本は多いんだけど、それを探索段階のDMPK解析、コンピュテーショナルケミストまたはインフォマティストが使うための本があればいいなぁと。

実際、探索段階だと実験計画とかいい加減だったりとか、データポイントがやたら少なかったりして、ハードル高いうえに、そういう知見はノウハウ的なものなので外に出にくくなっているんだろうなぁと。そこが強いというのは、最終的な強さにつながるのかなぁと、最近強く思う。

ぶっちゃけSBDDなんておまけだよな。QSAR,QSPkR,QSTkRとか分析能力を如何に強くするかが重要なんじゃないかなぁと。

how to makeよりもwhat's to make

そういう気概で来年度は頑張る。

chemoinformaticsな用途でbayonを使ってみる。

データセットはPrimary screen for compounds that inhibit Insulin promoter activity in TRM-6 cells.でアクティブだった1153検体

ダウンロードしてきたsdfをopenbabelでフィンガープリントに変換

babel -imol pc_sample.sdf -ofpt pc_sample.fpt -xh -xfFP2

これをbayonでクラスタリングにするためのTSVに変換

python f2bayon.py pc_sample.fpt > pc_sample.tsv

f2bayon.pyのソース

def hex2bin(fingerprint):
   bf = ""
   h2b = {"0":"0000","1":"0001","2":"0010","3":"0011",
          "4":"0100","5":"0101","6":"0110","7":"0111",
          "8":"1000","9":"1001","a":"1010","b":"1011",
          "c":"1100","d":"1101","e":"1110","f":"1111",
          }

   for l in fingerprint:
       for c in l:
           b = h2b.get(c)
           if b: bf += b
   return bf

def convert(file):
   result = ""
   for data in open(file,"r").read().split("\n>"):
       fp = ""
       for list in data.split("\n")[1:]:
           fp += hex2bin(list)
       result += data.split("\n")[0].split(" ")[0] + " " + fp + "\n"
   return result

if __name__ == "__main__":
   import sys
   file = sys.argv[1]
   c = convert(file)
   for l in c.split("\n")[:-1]:
      id,fp = l.split()
      fps = ""
      for num,bit in enumerate(fp):
         if int(bit) > 0:
            fps += "\t%d\t%s" % (num,bit)
      print id + fps

でbayonで10クラスターに分割

$ time bayon -n 10 pc_sample.tsv > pc_sample.clust

real    0m0.859s
user    0m0.839s
sys 0m0.015s

超速い。

新しい本が出るらしい。

Evaluation of Drug Candidates for Preclinical Development: Pharmacokinetics, Metabolism, Pharmaceutics, and Toxicology (Wiley Series in Drug Discovery and Development)

Wiley / ￥ 9,585 ()
近日発売　予約可

• Cover drug transporters, cytochrome P-450 and drug-drug interactions, plasma protein binding, stability, drug formulation, preclinical safety assessment, toxicology, and toxicokinetics
• Address developability issues that challenge pharma companies, moving beyond isolated experimental results
• Reveal connections between the key scientific areas that are critical for successful drug discovery and development
• Inspire forward-thinking strategies and decision-making processes in preclinical evaluation to maximize the potential of drug candidates to progress through development efficiently and meet the increasing demands of the marketplace

Evaluation of Drug Candidates for Preclinical Development serves as an introductory reference for those new to the pharmaceutical industry and drug discovery in particular. It is especially well suited for scientists and management teams in small- to mid-sized pharmaceutical companies, as well as academic researchers and graduate students concerned with the practical aspects related to the evaluation of drug developability.

ある化合物集合（ごく近傍のmarkushをちょっと拡張したようなセット）に対して、適当なスキャフォールドをrootとしたmaximum common subgraph(MCS)のサブセットの木（再帰するやつ）を作りたくて、午後中考えてたんだけどとうとう家まで持ち帰ってしまった。

適当な骨格を与えたときに、分割情報を最大にするように枝分かれさせていくアルゴリズムがいまいちよくわからん。

クリークとMCSをうまくつかってヒューリスティックなアルゴリズムで適当に分岐させていけばそれっぽいネットワークになる気がするんだけど。

どっかにそんな論文ないかのう

Part 5はいままでのパートにはいらないけど、ケミストが知っておくべき事柄的な章の集まりかな。

Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods: from ADME to Toxicity Optimization
Edward Kerns,Li Di
Academic Press / ￥ 9,177 ()
在庫あり。

1. Diagnosing and Improving Pharmacokinetic Performance
2. Prodrugs
3. Effects of Properties on Biological Assays
4. Formulation

これで一通り読んだが、良書だった。

Part 4はメソッド。予測モデル使う時とかHTSみたいなハイスループットなアッセイ系のQCやるとき、さらにはシステムでの情報管理の際には実験系に対するある程度の理解がないとまるでダメなので、ここら辺は基本的に実験系も含めて結構把握している。

最後のほうの毒性系のアッセイとかは知らないことが多くて参考になった。

Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods: from ADME to Toxicity Optimization
Edward Kerns,Li Di
Academic Press / ￥ 9,177 ()
在庫あり。

1. Strategies for Integrating Drug-Like Properties Into Drug Discovery Methods
2. Methods for Profiling Drug-like Properties: General Concepts
3. Lipophilicity Methods
4. pKa Methods
5. Solubility Methods
6. Permeability Methods
7. Transporter Methods
8. Blood-Brain Barrier Methods
9. Metabolic Stability Methods
10. Plasma Stability Methods
11. Solution Stability Methods
12. CYP Inhibition Methods
13. Plasma Protein Binding Methods
14. hERG Methods
15. Toxicity Methods
16. Integrity and Purity Methods

Part 3はDMPKとtoxicity。QSPR的というよりはもうちょとケミストよりのそういったissueに対してどういう骨格変換のアプローチをするかといった内容。

なので、経験則的なものが若干多め。ケミストリー的には量子化学計算的な手法を用いながら適切な修飾を選ぶといったものももうちょっと入ってきてもいいんじゃないかなぁと思うけど。一方、インフォマティクスとかのコンピュテーショナルケミストは、パラメータとフィルタリングとかそういうのばっかりに行きがちで、リアルな化合物を出すという視点が失われがちだからこういった本は読みやすくてよいと思う。

結局、メディシナルケミストってのはwhat's to makeであってHow to makeじゃないんだよね。とか考えると解析的な側面から入るか、合成可能性の制約から入るかの違いで行き着くところは同じような気はするんだけど。

Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods: from ADME to Toxicity Optimization
Edward Kerns,Li Di
Academic Press / ￥ 9,177 ()
在庫あり。

1. Transporters
2. Blood-Brain Barrier
3. Metabolic Stability
4. Plasma Stability
5. Solution Stability
6. Plasma Protein Binding
7. Cytochrome P450 Inhibition
8. hERG Blocking
9. Toxicity
10. Integrity and Purity
11. Pharmacokinetics
12. Lead-like Compounds
13. Strategies for Integrating Drug-Like Properties Into Drug Discovery Methods

さて、このPartに関してはvitroに近いところは理解できるんだけど、生体に近いところはイメージが掴めない。もっと毒性とか解剖学に近いところも勉強しないと、全体を見渡せないかもしれないなぁと思った。

Part 2は物性の話。ここらへんはQSPRの範疇だから割と読みやすかった。 ほとんどおさらい的な内容だが、Chemistry色が強いので、知っとくとケミストと話がしやすいかもしれない。

Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods: from ADME to Toxicity Optimization
Edward Kerns,Li Di
Academic Press / ￥ 9,048 ()
在庫あり。

1. Rules for Rapid Property Profiling From Structure
2. Lipophilicity
3. pKa
4. Solubility
5. Permeability Disposition, Metabolism and Safety

7の溶解性の部分は他の章よりも厚い。予測モデルとかのstate-of-the-artが載ってなかったりするけど、モデルをうまく合成計画に取り入れるのも今どきは重要なんではないかね。