23032019 chemoinformatics
ちょっと質問されたので、py4chemoinformaticsの説明追加してみたんだけど自分の中で問題が整理されて良かった。
結局acivity cliffとかmagic methylってのはApplicability domainの問題ではなくて、特徴量の抽出のほうの問題なんですよね。グラフ類似性が実際の三次元の構造の類似性とは微妙に違うし、結合モードの類似性とかとも異なるのに、その類似性が活性の類似性と相関するという仮説そのものが正しくない可能性があるということを認識した上でモデルを作らんといかんよなと再認識させられた。
尚、CoMFAはぶつかって活性消失したという事実がないとモデリングできないし、ファーマコフォアの排除体積も同様。ドッキングのスコア関数はそれっぽい特徴表現だけど、粗すぎてネガティブスクリーニングにしか使えんけど、ファーマコフォア表現ってのが特徴量としては一番しっくりくるかなと言ったところ。
今年も会社のみなさんと一緒に富士錦の蔵開きに行ってきました。
色々お話できて濃厚な時間を過ごしました。
帰りに富士宮をブラブラして、ヨコゼキ寄ったり、さの萬寄ったりできて良かった。
16032019 life
O2研に用があったので帰りに新橋の鶴松でやきとんしてきました。
下田さん家の豚は山田さんが育てているそうです。山田さんの育てた豚はすこぶる美味しかった。
かしらとホルモン
色々食べだけど美味しかった。今度は馬力にも行きたい
13032019 chemoinformatics
ファーマコフォアはもともとは、同じターゲットで複数の異なる骨格の薬剤とか開発化合物を3次元的に重ね合わせて共通の特徴を抽出するLBDD的な手法により推定されていてCatalystを使って計算するのが一般的だったように思います。
で、ファーマコフォアを作ろうとする話で触れられているように、ファーマコフォアをSBDDの側から解釈するとターゲット蛋白質でのポケット内で、強く相互作用している残基とリガンドの官能基の相互作用を見ていることになるわけです。
というわけで、ターゲットのアポ体の構造がわかっていたり、新規なスキャフォールドが欲しかったり（知財の関係で）する場合にターゲットのポケットの中で水素結合をする可能性のある残基や主査に水素結合ポイントを定義して三点ファーマコフォアでスクリーニングするというようなこともよくやっていましたが、これは結構ヒット率低かったです。
そもそも、ファーマコフォアポイントじゃないところにファーマコフォアを仮定する時点で外れ確定なのでそのあたりが難しい要因でした。
なので、もし複合体結晶構造がある場合は一度FMOをかけて、きちんと相互作用を確認してからファーマコフォアぽいイントを設定するなり、ドッキングシミュレーションをしたほうが成功確率が上がります。
こんな感じのFMO計算用のAMIがあるとクラスターもってなくてもサクッと計算できるから良いかもしれませんね。てか、今度作ろっと。
13032019 work
図書館に本を返しに行ったら、新刊コーナーに置かれていたので借りてみた。5章の「いい本の作り方」が読みたかったんだけどね。
かなり参考になった。
10032019 work
なんか1週間くらい前にこれについて書かなきゃ！という強い動機があったんだけど、今では全く覚えていないw
まぁ、でも「ほう！」って思う人もいるかもしれないのでちょっと書いておく。
よくワークライフバランスをシーソーに例えて対立するものとして図示するものが多いんだけど、お手玉とかジャグリングもバランスを取る動作の一つだと思います。つまり、仕事に取り組んでいる間は余暇を宙ぶらりんにしてるわけだし、余暇を満喫しているときには仕事から離れていると。
つまり、両者はリズムを取りながら自分の人生そのものを構築しているわけです。たまに仕事が重くなることはあるけどそれは余暇を圧迫して人生を台無しにするものではないし、より重いタスクのほうがジャグリングのやりがいがあるんじゃないかね。
ワークライフシナジーは隠れた名著だと思うので、軽く読んでおくといいと思います。
中古で1円だしコスパ良いよ
別件で調べ物をしていたら10年くらい前に検討したエントリを見つけたので、これをpsi4のSAPTでやったらどういう結果になるかな？と。
今回psi4コマンドで流すのでinputはこんな感じです(いずれはpsikitでサクッと計算できるようにしたい)。EmacsやめちゃったからVimでgamessのインプットいじってつくった。繰り返しの技を覚えたけど、こういうの手になじまないとめんどくさいですね。
molecule cation_pi { 1 1 N 26.56861 22.88472 72.47206 C 25.05591 23.05763 72.38527 C 27.18276 23.04159 71.08205 C 27.14794 23.94295 73.40648 C 26.89124 21.49601 73.01604 H 24.65761 22.29324 71.71973 H 24.84300 24.05067 71.99229 H 26.95089 24.04166 70.71972 H 26.73892 22.29197 70.42917 H 28.26387 22.89551 71.15590 H 26.89847 24.92550 73.00913 H 28.22884 23.81270 73.44995 H 26.70726 23.81001 74.39332 H 26.46855 20.75492 72.33939 H 26.44825 21.40230 74.00640 H 27.97398 21.38820 73.06968 H 24.63622 22.94695 73.38408 -- 0 1 C 30.61324 20.49644 72.40614 C 30.47183 21.03406 71.19420 C 30.79531 21.59051 73.36029 C 30.75216 22.77934 72.62888 C 31.00908 21.63948 74.74382 N 30.43745 22.45766 71.27884 C 30.92671 24.02761 73.23103 C 31.18435 22.86580 75.34238 C 31.14962 24.05129 74.58925 H 30.33993 20.55500 70.23268 H 31.04481 20.72825 75.32842 H 30.86231 23.00634 70.52231 H 30.90815 24.93911 72.64846 H 31.36065 22.92555 76.40870 H 31.30378 24.99933 75.08996 H 30.61446 19.44515 72.64676 units angstrom no_reorient symmetry c1 } set basis 6-31g_d_p_ energy('sapt0')
10年も経つと6-31G**でもサクッと終わるのね。subaracy!
結果はこのあたりを見ればいいんですかね。ESも効いてるけどInduction(CT+mixみたいな項?)とDispersionも効いてるから、次はカチオンの有無でトリプトファンのそれぞれの原子のRESP chargeがどのくらい変化するかとか双極子どうなっているかとか確認すればいいんかな。
Special recipe for scaled SAPT0 (see Manual): Electrostatics sSAPT0 -13.53632077 [kcal/mol] Exchange sSAPT0 10.77916633 [kcal/mol] Induction sSAPT0 -5.12922298 [kcal/mol] Dispersion sSAPT0 -5.69289464 [kcal/mol] Total sSAPT0 -13.57927206 [kcal/mol] -------------------------------------------------------
02032019 chemoinformatics FMO
PsikitでEnergy Decomposition Analysis(EDA)をやりたくてKitaura-Morokuma Analysisとか実装されてないかなーと調べてたんですが、SAPTってのを使えばよろしいらしいところまでは到達した。
でもって、そのあたり使ってる論文がJ.C.I.Mあたりに投稿されてないかなーとさらに調べた結果、Tuning Stacking Interactions between Asp–Arg Salt Bridges and Heterocyclic Drug Fragmentsという論文をみつけて読んだらやばかったという話。
Asp–Arg塩橋とヘテロ環のスタッキングってよくみられるし強い相互作用っぽいんだけど、よくわかってないよね？だから量子化学計算で調べるわっていう内容で、単環、二環、三環のヘテロ環（窒素シャッフリングが多い）の63モデルでローカルミニマム、グローバルミニマムを探索して、どういう位置関係になっているかとかEDAしてみてどういう成分が効いているのかを調べていた。
得られた結論としては塩橋だけどヘテロ環はカチオニックな残基(LYS,ARG)との相互作用のほうが安定に形成しそうだってことと、ElectroStaticな項が相互作用に支配的で、DispersionInteractionがまぁまぁ効いてそうってこと。それから双極子モーメントはほとんど寄与していないってことから無指向性の相互作用ってこと。
論文では塩橋をモデル化しているけど、内容をよく考えるてみるとこれはおそらくカチオニックな残基単体でも成り立つだろうし、そっちのほうが強いんだろうなぁというところまで理解できたので非常に良かった。うまくやればプロアクティブにヘテロ環導入して活性向上できるかなと思う。一方でなんでカチオニックな残基との相互作用が強いの？ってことに関してはおそらく窒素シャッフリングの環だからだろうなぁと思った。
じゃぁアニオニックな残基(ASP,GLU)と強く相互作用するようなヘテロ環、アリルは何よ？っていう疑問が湧くと思うんだけど、そっちに関しては既に理解しているのでそのあたりまとめてどこかで発表しようかなと思っている。ちょっとコントラバーシャルかなーと思わないこともないけど、量子化学系の人たちがもっとSBDDに参入するきっかけになってくれると嬉しいなーと。
ドッキングは反応物と生成物が変化しない化学反応であるという主張を広めたい
— kzfm (@fmkz___) 2019年3月1日
23022019 life
システムバイオロジー関連のセミナーに参加したので帰りは神田の大松に寄ってイワシってきました。
ウドとポテサラ
ワンタン揚げと〆イワシ
なめろうとレモンハイ
美味かった。
23022019 bioinformatics
読み終わった。
wetのバイオロジーやってるけどIT側も使いこなせるようになりたいひとが読むべき本かなと思いました。まぁうちのバイオインフォのチームは必読でしょう。
私はThe OBO Foundryを知ることができたので満足。
今年はバイオインフォの活動も頑張りまっす。
かんたん出版マニュアル
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