引き続きThe Art of Modelingという章から。

Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modeling and Simulation
Peter Bonate
Springer / ￥ 8,475 ()
在庫あり。

Validity of the modelとは

• Face-validity
• Credibility
• Internal validity
• External validity
• Pragmatic validity

からなる。

二番目のCredibilityはユーザーのモデルに対する信念みたいなもの。

いきなりThe Art of Modelingという章から入って、いいことたくさん書いてある。

Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modeling and Simulation
Peter Bonate
Springer / ￥ 8,475 ()
在庫あり。

有用なモデルの特性とは

• Ability characterize the observed data and to include the most important features of the data
• Makes accurate and precise predictions
• Increases understanding of the system
• The model is actually used
• The model is completed on time
• Logically consistent, plausible
• Validated by empirical observations
• Robust to small changes in the data
• Appropriate level of precision and detail
• As simple as possible
• Judged on what it is intended to do
• Has flexibility
• Is effective as a communication tool
• Serves many different purpose
• May allow for extrapolation outside the data range

LeadOptimizationのプロジェクトにおいては

• Ability characterize the observed data and to include the most important features of the data
• Is effective as a communication tool

の二つが特に重要なんだろうなぁと思う。自分でモデリングできるのであれば、前者だけを重要視するかもしれない。

Clojureの本一通り読んだ(?)し、PK-PDも読まなあかんよなぁと。

Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modeling and Simulation
Peter Bonate
Springer / ￥ 8,731 ()
在庫あり。

でも、これ結構内容が濃くて、、、、、辛いっ。ていうか吞みながら読める本ではない。 ただ、いいこと書いてあるのでじっくり読まないと。

ちょうどUnix/Linuxプログラミングも届いた。

Unix/Linuxプログラミング理論と実践
Bruce Molay
アスキー・メディアワークス / ￥ 6,090 ()
在庫あり。

これもしっかり読む。

Part 5はいままでのパートにはいらないけど、ケミストが知っておくべき事柄的な章の集まりかな。

Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods: from ADME to Toxicity Optimization
Edward Kerns,Li Di
Academic Press / ￥ 9,177 ()
在庫あり。

1. Diagnosing and Improving Pharmacokinetic Performance
2. Prodrugs
3. Effects of Properties on Biological Assays
4. Formulation

これで一通り読んだが、良書だった。

Part 4はメソッド。予測モデル使う時とかHTSみたいなハイスループットなアッセイ系のQCやるとき、さらにはシステムでの情報管理の際には実験系に対するある程度の理解がないとまるでダメなので、ここら辺は基本的に実験系も含めて結構把握している。

最後のほうの毒性系のアッセイとかは知らないことが多くて参考になった。

Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods: from ADME to Toxicity Optimization
Edward Kerns,Li Di
Academic Press / ￥ 9,177 ()
在庫あり。

1. Strategies for Integrating Drug-Like Properties Into Drug Discovery Methods
2. Methods for Profiling Drug-like Properties: General Concepts
3. Lipophilicity Methods
4. pKa Methods
5. Solubility Methods
6. Permeability Methods
7. Transporter Methods
8. Blood-Brain Barrier Methods
9. Metabolic Stability Methods
10. Plasma Stability Methods
11. Solution Stability Methods
12. CYP Inhibition Methods
13. Plasma Protein Binding Methods
14. hERG Methods
15. Toxicity Methods
16. Integrity and Purity Methods

Part 3はDMPKとtoxicity。QSPR的というよりはもうちょとケミストよりのそういったissueに対してどういう骨格変換のアプローチをするかといった内容。

なので、経験則的なものが若干多め。ケミストリー的には量子化学計算的な手法を用いながら適切な修飾を選ぶといったものももうちょっと入ってきてもいいんじゃないかなぁと思うけど。一方、インフォマティクスとかのコンピュテーショナルケミストは、パラメータとフィルタリングとかそういうのばっかりに行きがちで、リアルな化合物を出すという視点が失われがちだからこういった本は読みやすくてよいと思う。

結局、メディシナルケミストってのはwhat's to makeであってHow to makeじゃないんだよね。とか考えると解析的な側面から入るか、合成可能性の制約から入るかの違いで行き着くところは同じような気はするんだけど。

Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods: from ADME to Toxicity Optimization
Edward Kerns,Li Di
Academic Press / ￥ 9,177 ()
在庫あり。

1. Transporters
2. Blood-Brain Barrier
3. Metabolic Stability
4. Plasma Stability
5. Solution Stability
6. Plasma Protein Binding
7. Cytochrome P450 Inhibition
8. hERG Blocking
9. Toxicity
10. Integrity and Purity
11. Pharmacokinetics
12. Lead-like Compounds
13. Strategies for Integrating Drug-Like Properties Into Drug Discovery Methods

さて、このPartに関してはvitroに近いところは理解できるんだけど、生体に近いところはイメージが掴めない。もっと毒性とか解剖学に近いところも勉強しないと、全体を見渡せないかもしれないなぁと思った。

Part 2は物性の話。ここらへんはQSPRの範疇だから割と読みやすかった。 ほとんどおさらい的な内容だが、Chemistry色が強いので、知っとくとケミストと話がしやすいかもしれない。

Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods: from ADME to Toxicity Optimization
Edward Kerns,Li Di
Academic Press / ￥ 9,048 ()
在庫あり。

1. Rules for Rapid Property Profiling From Structure
2. Lipophilicity
3. pKa
4. Solubility
5. Permeability Disposition, Metabolism and Safety

7の溶解性の部分は他の章よりも厚い。予測モデルとかのstate-of-the-artが載ってなかったりするけど、モデルをうまく合成計画に取り入れるのも今どきは重要なんではないかね。

購入

Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modeling And Simulation
Peter L., Ph.D. Bonate
Springer / 7596円 ( 2005-11 )

他には微分積分関係とMCMC

「無限と連続」の数学―微分積分学の基礎理論案内
瀬山 士郎
東京図書 / 2625円 ( 2005-09 )

計算統計 2 マルコフ連鎖モンテカルロ法とその周辺 (統計科学のフロンティア 12)
伊庭 幸人
岩波書店 / 4830円 ( 2005-10-27 )

すでに散財気味な気もするが、まぁいいか。

PKQuestというものがあるらしい

一通りやった。

ファーマコキネティクスを解いていく(Rで)

ファーマコキネティクス―演習による理解
杉山 雄一
南山堂 / 6300円 ( 2003-08 )

2章のデコンボリューションはExcel依存だったのでスキップ。6章の薬物間相互作用と9章のトランスポーターは、今は必要なさそうなのでこれまたスキップ。

感想としてはクリアランス、吸収の章は理解が深まって良かった。PBPKモデリングとアロメトリーも同様。一方、PK-PDに関してはちょっと物足りなかった。あと、エクセルのマクロ(VBA?)依存の解答が多少目立ったので、普通はExcel必須かも。

一通りやってみて分かったことは、chemoinformaticsな自分のスタンスだと、PBPKモデリングがLeadOptimizationには親和性が高いかなというあたりと、Population PharmacokineticsよりはPK-PDをきちんと押さえないといかんなぁと。

ちゅうわけで、RでPK-PDをやる場合にはどの本読むのがいいんじゃろかね？

Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modeling And Simulation
Peter L., Ph.D. Bonate
Springer / 7596円 ( 2005-11 )

Pharmacometrics: The Science of Quantitative Pharmacology

Wiley-Interscience / 17858円 ( 2007-04-06 )

Dose Finding in Drug Development (Statistics for Biology and Health)

Springer / 11559円 ( 2006-03-07 )

Adaptive Design Methods in Clinical Trials (Chapman & Hall/CRC Biostatistics Series)
Shein-Chung Chow
Chapman and Hall/CRC / 8227円 ( 2006-11-16 )