膜透過という事象を物理的に考えた場合、脂質二重膜にぶつかって突き抜けるというモデルだと思うんで、よくQSPR解析で使うようなPSA(TPSA)とかClogPみたいな溶解性に関わる指標とかMWTとかVolのような大きさに関わる指標は微妙に違うと思うんだよねー。そもそもグローバルな指標でいいのかと。
どっちかというと侵入の際の表面積の相性と、進入時の切断面とかその後の脂溶性面積が重要なんかね？と。溶けるけど膜透過が悪いという化合物も結構あるしね。
というわけで、論文を探しているんだけどなかなかいいのが見つからない。
というわけで、面白そうな論文があったら教えてもらえると嬉しいです。
Introduction to the Blood-Brain Barrier: Methodology, Biology and Pathology今日のPBPKのセミナーはおもしろかったけどつまらなかった。
おもしろかった部分はまぁどうでもいいとして、つまらなかった部分を書いとくが、例えるならば、セミエンピリカルな分子軌道法を肯定してる的な。
今日の発表の全てからab initio的な理論計算の至高が感じられなかった。
PBPKにフィッテイング許したらそれは論理コンパートメントモデルと同じレベルに堕ちちゃうじゃん、堕落じゃねーの？と。自分でPBPKモデリングをやったときに、実測のlogDとかcLogPとかけ離れたパラメータを投入しないと、実測のPKに合わなくて、非常に気持ち悪いと感じていたのだけど、どこもそんな感じでやっていた。
理論計算やっているひとから見ると非常に気持ち悪いですね、そもそもチョイスしたモデルがダメなんじゃねーの？みたいな。
結局そういうダメなモデルをフィッテイングで合わせるんだったらin vitroのデータ必要ないじゃんとか思うんだけど。QSPRと整合性の取れないモデルってことは結局in vitroとin vivoの関係性を捕まえてないってことだしなぁ。
そこを肯定しちゃうと前進なんてしないんじゃないかなぁ。in vivoを排除するからこそのPBPKだ！みたいな気概が感じられなかった、プラクティカルでイイじゃんみたいな。
Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modeling and SimulationStructure-PBPK relationshipは遠いなと思った。
目次見たけど基礎のあたりがきちんと書いてありそうで、ケミストが輪読するにちょうどいい感じかも。
Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: An Integrated Textbook and Computer SimulationsBy including clinical models of agonism, indirect drug effects, tolerance, signal transduction, and disease progression, author Sara Rosenbaum has created a work that stands out among introductory-level textbooks in this area.You'll find several features throughout the text to help you better understand and apply key concepts:
Because this is an introductory textbook, the material is presented as simply as possible. As a result, you'll find it easy to gain an accurate, working knowledge of all the core principles, apply them to optimize dosing regimens, and evaluate the clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic literature.
PBPKを一通り使えるようになってきたので、改めて薬物代謝を学んでいる。
全体を考えられるようになってくると、個々の代謝の実験系がどういう意味を持つのかとかin vivoとのギャップはなんだろうかという新たな発見があって楽しい。
この本は化学同人から出ているので反応機構がちょくちょく書いてあるので便利ですね。
というのは、代謝をブロックしたい時にケミストは安直にハロゲンを突っ込もうとするけど、それが活性とリンクするサイトの場合にはもうちょっと考えないといけないことが多いからだ。
触媒の分子機構を考えたり、SN1かなぁSN2かなぁなんて考えながら遷移状態を取りにくくするにはどこからどこに向けて置換基生やしたらいいかなぁなんてやるのは分子設計的なアプローチかと思うんだけど、そもそも代謝を化学反応として理解してないとそういう仕事できないからねぇ。そういうあたりをやるためにも早い段階にアクティブコンフォメーションを捕まえておく必要もあるし。
最近PBPKと構造の相関関係を見ながら合成の方針にフィードバックしたいと思っているのだけど、市販のPBPKソフトは動態向けっていうか構造に対するパラメータの設定が大雑把過ぎて、メカニズムで考えてんのかフィッティングしているのか困っちゃうんだけど、なんかいいソフトウェアないですかね？
みなさん自前で実装しているのかなぁ？誰か知っていたら教えてください。
7章が良い。体裁としては7章を説明するために6章まで割いて基本的なことから説明してるんだけど、結局7章の内容を少し読み進めては1-6章のどこかを読みなおすという、ちょっと読んでは復習と理解の確認のために前の章を探すというスタイルになってしまうので、これは非常に手間だ。
あとそういう読み方を想定している割には目次が貧弱な気がした。校正もうちょっと丁寧に入っていれば必読書なんだろうけど。
で、7章を丁寧に読めばある薬剤が、肝固有クリアランス律速で消失するのか、血流律速で消失するのか、薬物間相互作用を受けやすいのか、吸収の良し悪し、蓄積の懸念あたりに関して大雑把な手がかりを得られるようになる。
自分のフィールドはコンピュテーショナルケミストリー、ケモインフォマティクス、バイオインフォマティクスだけど、構造最適化プロジェクトに関わっていると、DMPKのデータを解釈して理想とするプロファイルとの不一致はどこから来ていて、それを解消するためには合成的にどういう方向に向かえばいいのかというあたりに深く関わらないといけない。QSPRとか言って物性があーだこうだとパラメータこねくり回すだけじゃなくて、もっとin vivoとin vitroの関係を捕まえたうえでQSPRとして合成方針にフィードバックしたいなぁと思っている。
そういうヒトも読んでおいて損はない。7章の最後に書いてありますが、非臨床だったらパラメータをモデル動物のそれに置き換えればどうように議論できるので。
注文するの忘れてた
さっき注文したので週末に読めるだろう。
最近PBPKを集中的にこねくり回してて、パラメータをいじってるんだか 本質に近付いているのだかわからなくなるようなことがあるので、実際の現象の理解を数字と一緒にきちんと押さえないとなーと思っている。
まぁこれはドッキングシミュレーションも一緒なんだけど。あれも単にスコア関数というパラメータをいじって思う通りの結合モードを取らせるという恣意的な作業がはいるので、ケミストリーをきちんと理解していないと本質的な理解は絶対にできないというか、所謂過学習が起こる。
そういうモデルから予測をすると、普通に失敗するのである。これはモデリングにおいて一般的に言えることだなと改めて感じる。
PBPKも似たようなもんだなぁと思いつつ、Wetからのフィードバック系に対する経験が少ないため今年の目標はここらへんの徳を積む事かなと。
Therapeutic Regimens
Clinical Pharmacokinetics and PharmacodynamicsTable 10.6の生理学的なパラメータが変化したときにpharmacokineticなパラメータがどう動くかというあたりは参考になったというか、流量のバランスを考えるとまぁそうだよなと。
Response Following a Single Dose
Clinical Pharmacokinetics and PharmacodynamicsExplain why duration of response is often proportional to the logarithm of dose; and when it is, calculate both the minimum-effective dose and the effective half-life.
Absorptionの章
臨床よりのPK-PDの論文が難しくてめげてたのと、HaskellとかFlaskが面白くてプログラミング的なのに走ったりしてたのと、原稿書いたり発表用の資料を作ったりしてたので、半ば意図的に遠ざかっていたのだけど、最近PK-PDに引き戻されたので、読みかけの本を読み始めた。
Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics結局、in vivoのデータの解釈で悩むのが吸収のあたりなので、ここらへんはきちっと問題の切り分けとかできるように、in vivo,in vitroを比較してどこにギャップが存在するのかをきちんと認識できるようになる必要があるなと。
あと、なんかよくわからない現象が見られた場合に、なんでもかんでもトランスポーターのせいにしたり、(流行り？の)肝以外の代謝とか解釈されても、それって単に問題に蓋してるだけじゃん？みたいな。じゃぁ合成の方向性どう決めるの？ってことに答えられないしプロジェクトとして前進しなかろうと。
というわけで
FH = QH/(QH + fub * CLint)
は自動ではじき出すようなルーチンいれとこうっと。
色々やらないといけないことはあるが、ちょっと前まではプログラミングと解析能力があれば色々効率的であろうとか思ってたけど、最近はこれだけじゃ足りなくて、結局数学的な素養がやっぱ必要なのかなぁと。
数学かぁ、、、
SECTION Iの基本は読んだ。結構速いペースで基本が流されてるので、一から優しく教える入門書という位置づけではなさそう。あと、今までPKがあってPDがあって結びつけてPK-PDって感覚が強かったけど、この本ではまず全体としてのPK-PDがあって、その後2つのフェーズとして分けてる感じか。
カラーなので読みやすいのだけど、やたらと重い。あと章末に問題が載っていて、問題載せておいて解答は存在しない仕様か？と思ったらAppendix Jに答えが載っているという親切設計。独学でもこまらないですね。
Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: Concepts and ApplicationsSection IIからの内容は
となっている。Appendicesの内容も結構面白そう。
おまけ(dot)
薬物代謝学―医療薬学・毒性学の基礎として
もっとわかる薬物速度論digraph sample {
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"Dosage\nRegimen" [style = filled, color = "#336666", fillcolor = "#CC9999"]
"Exposure to Drug\nwithin Body" [style = filled, color = "#336666", fillcolor = "#CC9999"]
"Desired and\nAdverse Effects" [style = filled, color = "#336666", fillcolor = "#CC9999"]
"Dosage\nRegimen" -> "Exposure to Drug\nwithin Body" [label = "Pharmacokinetics"];
"Exposure to Drug\nwithin Body" -> "Desired and\nAdverse Effects" [label = "Pharmacodynamics"];
"Desired and\nAdverse Effects" -> "Exposure to Drug\nwithin Body" [style = dotted];
"Exposure to Drug\nwithin Body" ->"Dosage\nRegimen" [style = dotted];
}