13082022 chemoinformatics FMO SBDD

The Beginning of FMO Era

Evotecから出たこの論文なかなか面白かったですね。"なかなか"というのは我々随分前にこのあたりは通過済みですので。自分たちは取り扱わない蛋白質の事例が多かったので、私にとっては新しく面白い相互作用をいくつも知ることができて満足です。

本論文ではPPIでやっていましたが、ペプチド(環状ペプチド)でも同じことができます。というより我々はそっちを精力的にやっていました。ペプチドは蛋白質と低分子の二重性を示すので面白いモダリティだなぁと思います（課題も多いですがｗ）このようなFMOの計算結果を用いて、Protein engineeringでより結合の高い蛋白質の設計をしたり、ペプチドの場合より結合能の高いペプチド設計をしたり、それをミミックするような別の分子サイズに置き換えていくのがスタンダードになっていくのだと思います（解釈もしやすいですしね）。

で、こういう仕事を当たり前にやっている状況になると、こんな感じの論文に対し、FMOで論理的に低分子にできるのか（むしろなんでやってないの）？みたいなreplyが脊髄反射でされるようになるわけです。

(鍵垢なので、IDは伏せます)

I wonder if the (inter/intra) FMO interaction patterns with the protein is similar with the peptide and the small ligand

あとはさっさと計算走らせて（大体のpdbファイルは数分でFMO計算走らせられる環境になってる）、暇なときに解析して知識を積み上げるだけのルーチンワークですし、私としてはこういう論文を見つけては、自分で計算したり、チームメンバーのトレーニングとして計算と解釈してもらったりしてますけどなかなか楽しいのでおすすめです。

FMO計算の先について

Evotecの論文だとFig. 4.のLIMK1とCofilin1におけるM115とY514の相互作用とか4kcal/molくらいあるし、Fig.6. のKRAS/SOS1のN879のやたら強い相互作用(hotspot)などは明確に見えてきて面白いのだが、IFIEだと相互作用の強さが定量的に出てくるだけだし、PIEDAは成分に分解するだけでDIが効いているのかESが効いているのかどういう成分が関与しているのかがわかるだけでありこのあたりが（いまのところの）FMOの限界ですよねぇと。

この情報をDrug Designに還元するためにはもう少し理解度をあげないといけなくて、どういう軌道の相互作用により強い相互作用が形成されているのかを理解した上で、化合物のこの場所にこういう置換基を導入して軌道の形を変えてやるべきというような論理性が求められてくるのだと思います。

レトロスペクティブな考察を加えるならこの論文も置換基効果で説明できるタイプのものじゃないかなぁと思います。今度計算してみてきれいな結果が出るようだったらブログネタにするかどっかにポスターでも出しに行こうかなぁと思っています。

実際ノンクラシカルな相互作用がFMOで確認されたら、関与しているフラグメントのHOMO/LUMOチェックしてフロンティア軌道論で説明できるかどうか評価するところまでは基本路線だからね。メドケムの人もリード化合物のHOMO/LUMOくらいは基本として抑えておくと最適化の質が上がるとおもんですけどあんまりやる人いませんよね。 そんなこんなでそういうのPythonでサクッとやりたいよねーといいながらpen先生と一緒に作ったのがpsikitだったりします。

今後のSBDDで重宝されるのは量子化学をきちんと理解してSBDDに活かせる人材かNMR等の実験系をきちんと理解した上でそういう情報とMDを組み合わせてプロジェクトに貢献できる人なんじゃないかなぁと思っています。

FMOについて

FMOは北浦先生により生み出された日本初の手法ですので、Evotecみたいな論文発表が日本からなされると嬉しいですね。FMODDというコンソーシアムもあるので頑張って欲しいです。

うちもなんか貢献を見せないといけませんなぁと思っていますので、近いうちになんか出すと思います。

あとは自分の関与している学会で「ディープすぎるFMO創薬の話」でも企画すればいいんですかねぇ（興味あります？）

20042022 chemoinformatics bioinformatics

Mishima.syk #18やりました

参加していただいた皆様どうもありがとうございました。

個人的には「Cell-type DeconvolutionとDiagonalデータ解析の解説」が大変おもしろかったです。解析もっと頑張りたい。

さて私の資料はこちら。 良い文献を効率よくシェアするのがよいチーム、組織を作るために必要なことだと思うのですが、皆さんあまりうまく行っていない感じですね。

新着文献チェック

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文献管理

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文献情報共有

  • 最近、著者が連ツイで自分の論文解説するケース多いのでああいうの読むと手っ取り早い
  • 詳しい人に無理矢理メンションしちゃいます
  • TeamsにJournal club作ってますが流れるほどない
  • このあたりはもう少し良い仕組みがほしい

その他

  • 購読コンプラ問題は大学に籍だけもらうのが一番いい気がする
  • Zoteroへの登録はcommand+ shift + sでもできる

参考情報

20032022 chemoinformatics bioinformatics

Mishima.syk #18やります

前回から10ヶ月くらいぶりですが、Mishima.sykをやります。参加はこちらから

今回は流石にオフラインで集まりたいですねと話していたのですが、なかなか難しいですね。green lightが得られるのはいつになるのやら。

そんなわけで、最近のんだ緑のビールをカバーイメージに選んでみました。

今回トークは論文管理周りをぶっこんでみようかなぁと考えています。最近はZoteroで文献管理しているのですが、やっぱり読書感想文をシェアしないと、賢くなんないよなぁと感じているのでそのあたりの話をしてみようかなと。SOSOG開発してハッピーな人がいるかどうかも聞いてみたいし。

それから、話は変わるのですが、先週のCBI講演会に参加された皆様ありがとうございました。のっけからFMOのほうに話を捻じ曲げてしまってすいませんでしたと思いました。ただ、パネルディスカッションに参加してみて強く感じたことがあったので以下に書いておくので次回のMishima.sykでフィードバックもらえると嬉しいです。

そもそもFEPを含めた技術によって「（サイエンス的に）わかる」と「プロジェクトに貢献する」の間には隔たりがあって、他社の分子設計の人たちは前者の立ち位置によっている人たちが多いように感じました。一方で私達のチームは後者の意識が強いっぽく（メドケムと分子設計の境目があまりない人が多い）、結果として人材育成やプラットフォーム構築の考え方が大きく違っているように感じました。

それではMishima.sykをみなさんと楽しく議論できる場にできればと思います。

13032022 chemoinformatics bioinformatics

駄文寄せ集め

最近アレヤコレヤと忙しくて、なかなかゆっくり考える時間がないのですが、在宅勤務は最高ですな。こればなければ片道2時間の通勤時間の私はすでに詰んでいる。ただ、外に出なくなってしまい、修善寺に山葵の花を買いに行きそびれて旬が終わってしまった気がする。河津桜も満開だし。

来週くらいにはまん延防止も解除されてまたビールでも飲みに行きたい。

オープンイノベーションのこと

製薬企業のオープンイノベーション担当って難しいよなぁと思っています。イノベーティブな関係性はどうやって構築していくのがいいんでしょうかねぇ。特に、担当者の知識のないフィールド(AI創薬関連とか)のお話が降ってくるたびにしんどいのは各社共通のお悩みっぽいですね。良し悪しの判断が（他社が導入したか否か）なのは、老若問わず一定数存在していて、このあたりに決定権があるとあれなんだろうなぁと。

SBDDとかCADDのこと

今のSBDD/CADDチームはなかなか楽しく成果も出しているので、研究所の規模の割には人数が割かれている感じです。チームの強さだけを目指すのであればこのままでいいかなと思うんだけど、最近色々ありまして「社外からSBDD頑張ってるって言われる会社にするにはどうしたらいいんかな」ということを考え始めています。寄せられた期待感の一部はキックバックしますので、みんなで考えていきましょう。

そういえば来週のCBI講演会にパネリストとして登壇することになっています。皆様のキャリア形成の参考になれば良いなと考えています。

08032022 chemoinformatics bioinformatics

Modalityについて思うこと

Wikipediaによると

モダリティ (modality) または法性（ほうせい）、様相性（ようそうせい）[1]とは、話している内容に対する話し手の判断や感じ方を表す言語表現のことである。

自分でmodalityが使われている古い文献を追いかけたことがあって、そのときは20年くらい前のAZのJ..M.C（だと思う）に 抗がん剤のモダリティ というような感じで記述されていたのを発見して、「治療コンセプトを達成するための薬剤の多様性」なんだなぁと理解していてました。

しかし、昨今のモダリティの使われ方は、分子サイズとMoAのカテゴリという意味合いで使われていることが多い気がします。特に経営側、VC、オープン・イノベーション関連の部署は自社ショーケースのカテゴリをいかに増やして豪華に見せるかという側面での使われ方が多いように感じます。そのあたりは自社も他社も一緒で四半期決算報告書とかR＆D報告書なんかを見ればわかると思います。

さて、もともとの言語表現に例えると、これは単語帳を作るようなものだよなぁと思っています。そもそも、良い文章を書いて相手に伝えるためにどういう単語を選択するべきかという話が、ある単語がマッチするようなセンテンスを考えましょうという問題に置き換わっているような気がしていて、それってどうなんだろうなぁと感じる今日このごろです。

26022022 chemoinformatics bioinformatics

The Pillars of Knowledge Management

IT infrastructure, knowledge capture, participation, and culture

インフラを作って、サービスとしてローンチするところまでは簡単だけど、ユーザーを定着して組織の機能の一部として溶け込ませるかには多大な労力を費やさないといけないのが難しいし、会社はそのエフォートを理解してサポートしてきちんと評価しないといけないのでさらに難易度が上がる。

メディシナルケミストの組織の文化をどう変えていったかという取り組みについて書かれた論文だけど、組織変革が必要だなぁと感じている人には役に立つような試行錯誤が綴られていると思います。

10012022 chemoinformatics

核酸医薬

よくまとまっていて大変面白く読めました。まぁ、自分は20年くらい前に入社してから半年くらいASOのオリゴマーをひたすら作らされて、「ASOって難しいなぁ」という感想しかありませんでしたが。

生物学的な発見としては面白いし、夢が広がりングなんだろうけど、工学（医薬品）としてコントロールしていくところにまだまだ課題があるんだなぁと改めて思いました。

ProductName 実験医学増刊 Vol.39 No.17 核酸医薬 本領を発揮する創薬モダリティ〜新たな作用機序を生む核酸のサイエンスから、新薬・ワクチン承認をもたらした核酸修飾・DDS技術、難治性疾患治療への挑戦まで
羊土社 / ￥5,940 (2021-10-22)

読んでいて素朴に感じた疑問

  • 1.2 図4. オフターゲット効果を回避するためにシード領域の塩基結合力を弱めるとあるのだけど、それはオンターゲット効果も弱めるのではなかろうか？

アプタマーと、PDPSのような環状ペプチドのPros/Cons

  • ペプチドとアプタマーはどちらがフォールディングの自由度が高いのだろうか？
  • 核酸とアミノ酸の相互作用は限定的なのではないだろうか？(核酸側がメチル化したりしないとCh-πみたいな相互作用は獲得できないですよね？)
  • アプタマーはなにのalternativeになるのだろうか？　低分子それとも抗体？

というような疑問が浮かびましたが久々にサイエンティフィックな問題をゆっくり考えられて良い時間を過ごせました。

09012022 chemoinformatics bioinformatics

Looking Back on 2021 and New Year Resolution

ちょっと時間が経ってしまいましたがあけましておめでとうございます。

去年を振り返ってみると、マネジメントに忙殺されないと誓ったにも関わらずほぼマネジメントばかりでしたが、ちょっとおもしろそうなフィンガープリントの作り方を思いついたので、今年はそれを形にできればなぁと思っています。

また、コーチングを受ける側からコーチする側になったことで、色々と心境の変化があったように思います。特に年末年始は自分のマネジメントスタイルについて、ひとり大反省会をしていました。

私はジム・コリンズのビジョナリー・カンパニー2にある「誰にバスをのせるか」に強く影響をうけていて、バスの運転の仕方（チームの方向性を決める）とバスをどう形作るか（チームの仕事の範囲とか）に全振りしていて、あまり乗客が快適に過ごせているかどうかに気を配ることを怠っていたので今年はそのあたり丁寧に対応していきたいと思いました。

ProductName ビジョナリー・カンパニー 2 - 飛躍の法則
日経BP / ￥2,420 (2001-12-18)

それから今年はCADD/SBDDのチームとバイオインフォのチームがシナジーを出せるような方向でいろいろと挑戦していければいいなぁと思っています。もう少しターゲットファインディングに力を入れたいなぁと考えているのと、低分子以外のモダリティでもなにかおもしろい仕事ができればなぁと思っています。

ところで、先週コーチングをしているときにあるステークホルダーの方から、「どうやってチームメンバーにチャレンジを促しているのですか？」と聞かれて思い浮かんだのがこの言葉でした。

十分に発達した仕事は遊びと区別できない

やっぱり、SOTAを理解して、最先端の部分でワチャワチャと議論できて試行錯誤することを楽しめるようなチームが理想だし、そういう状況に身をおけるのがチャレンジしがいのあるチームなのだと信じています。

10年前の本ですが、一読の価値はあると思います。

ProductName 小飼弾の 「仕組み」進化論
日本実業出版社 / ￥1,880 (2009-03-19)

というわけで今年もよろしくおねがいします。

06102021 chemoinformatics bioinformatics

AF2に関する現在の私見

このあたりは読んでおくべし

結局のところ、モデラ―（職人）が丹精込めて編み出したホモロジーモデルと比べてどうよっていうか、リガンド結合サイト周りは人が丁寧につくったほうが高品質じゃないか？という。ホモロジーモデリングがよくわかってない人にとっては、簡単に予測構造が入手できるという利点はあるようだけど、立体構造予測に昔からまじめに取り組んできた人にとっては手間がほんの少しだけ削減されるだけの気がします。

End-to-endの技術はすごそうに見えるけど、それはその結果を応用してこそかなぁとちょっと思っています。AF2は物理化学的な知見は何も入れてないからPDBに登録されそうな構造を高品質に予測するだけっていう（ここはちょっと自分の認識が間違っているかもしれないが、ペーパーざっと見たところそう感じた）。

このあたりは化合物ジェネレータと一緒で，一つのツールとしてどう活用できるかを考えるのが重要で、化合物ジェネレータが「なぜその化合物を提案したのか？」と考えるのは無意味です。GANによる画像生成もまったく同じで、画像生成モデルでは静止画は高品質なものが生成できるのだけど、あの仕組みで動画を生成させるとダメダメなノイズになるとPFNの人が何年か前のIBISで基調講演してました。そういう意味ではああいうのに意味を求めてはいけないのかもしれません。

13062021 chemoinformatics bioinformatics

Mishima.syk #17 やりました

Mishima.syk #17に参加された皆様お疲れさまでした。

今回は2回目のオンライン開催だったので、準備に関してはちょっと慣れたしDiscordの使い方もうまくなったと思います。今回は前半はサイエンス寄りの話で後半はネタトークという構成になったのですが、今回も幅広い話題でかなり楽しめました。ただ、Discord使うとTwitterにログが残らないのはちょっとどうしようもないですね。

今回参加された方も次回は5分程度の短めのトークでよいのでなにか話すと良いかと思います。なにか得られるものがあるかもしれません。

  • einsum便利そう
  • gene2pubmedを使ってみないといけない
  • 高性能なマシンが欲しくなった(定期)

ちなみに自分の発表の元ネタとして採用した聖女の魔力は万能ですはだれも見てないのでは疑惑が浮上したので、次回はもう少し考えてチョイスしないといけないなぁというのが反省点かな。

それからもっと手を動かす時間を確保しないといけないなぁと。