23082022 pokemongo

ポケモンGO(Lv. 47)

前回から14ヶ月くらい。「次のレベルは3,4ヶ月後になりそう」と見積もっていたのに大幅に遅延。

色々理由は考えられるのだが、あまり夜に散歩しなくなったのが大きいのかなと。

そろそろ生活態度を改めて毎週100万XPを目指して活動しないといけないのか、、、

13082022 chemoinformatics FMO SBDD

The Beginning of FMO Era

Evotecから出たこの論文なかなか面白かったですね。"なかなか"というのは我々随分前にこのあたりは通過済みですので。自分たちは取り扱わない蛋白質の事例が多かったので、私にとっては新しく面白い相互作用をいくつも知ることができて満足です。

本論文ではPPIでやっていましたが、ペプチド(環状ペプチド)でも同じことができます。というより我々はそっちを精力的にやっていました。ペプチドは蛋白質と低分子の二重性を示すので面白いモダリティだなぁと思います（課題も多いですがｗ）このようなFMOの計算結果を用いて、Protein engineeringでより結合の高い蛋白質の設計をしたり、ペプチドの場合より結合能の高いペプチド設計をしたり、それをミミックするような別の分子サイズに置き換えていくのがスタンダードになっていくのだと思います（解釈もしやすいですしね）。

で、こういう仕事を当たり前にやっている状況になると、こんな感じの論文に対し、FMOで論理的に低分子にできるのか（むしろなんでやってないの）？みたいなreplyが脊髄反射でされるようになるわけです。

(鍵垢なので、IDは伏せます)

I wonder if the (inter/intra) FMO interaction patterns with the protein is similar with the peptide and the small ligand

あとはさっさと計算走らせて（大体のpdbファイルは数分でFMO計算走らせられる環境になってる）、暇なときに解析して知識を積み上げるだけのルーチンワークですし、私としてはこういう論文を見つけては、自分で計算したり、チームメンバーのトレーニングとして計算と解釈してもらったりしてますけどなかなか楽しいのでおすすめです。

FMO計算の先について

Evotecの論文だとFig. 4.のLIMK1とCofilin1におけるM115とY514の相互作用とか4kcal/molくらいあるし、Fig.6. のKRAS/SOS1のN879のやたら強い相互作用(hotspot)などは明確に見えてきて面白いのだが、IFIEだと相互作用の強さが定量的に出てくるだけだし、PIEDAは成分に分解するだけでDIが効いているのかESが効いているのかどういう成分が関与しているのかがわかるだけでありこのあたりが（いまのところの）FMOの限界ですよねぇと。

この情報をDrug Designに還元するためにはもう少し理解度をあげないといけなくて、どういう軌道の相互作用により強い相互作用が形成されているのかを理解した上で、化合物のこの場所にこういう置換基を導入して軌道の形を変えてやるべきというような論理性が求められてくるのだと思います。

レトロスペクティブな考察を加えるならこの論文も置換基効果で説明できるタイプのものじゃないかなぁと思います。今度計算してみてきれいな結果が出るようだったらブログネタにするかどっかにポスターでも出しに行こうかなぁと思っています。

実際ノンクラシカルな相互作用がFMOで確認されたら、関与しているフラグメントのHOMO/LUMOチェックしてフロンティア軌道論で説明できるかどうか評価するところまでは基本路線だからね。メドケムの人もリード化合物のHOMO/LUMOくらいは基本として抑えておくと最適化の質が上がるとおもんですけどあんまりやる人いませんよね。 そんなこんなでそういうのPythonでサクッとやりたいよねーといいながらpen先生と一緒に作ったのがpsikitだったりします。

今後のSBDDで重宝されるのは量子化学をきちんと理解してSBDDに活かせる人材かNMR等の実験系をきちんと理解した上でそういう情報とMDを組み合わせてプロジェクトに貢献できる人なんじゃないかなぁと思っています。

FMOについて

FMOは北浦先生により生み出された日本初の手法ですので、Evotecみたいな論文発表が日本からなされると嬉しいですね。FMODDというコンソーシアムもあるので頑張って欲しいです。

うちもなんか貢献を見せないといけませんなぁと思っていますので、近いうちになんか出すと思います。

あとは自分の関与している学会で「ディープすぎるFMO創薬の話」でも企画すればいいんですかねぇ（興味あります？）

12082022 bioinformatics SBDD

Targeting RNA structures with small molecules

なかなか読み応えのあるレビューでした。一方で、低分子でRNAに干渉するのはまだまだ難しそうだなぁと思いました。

色々と手法がまとめられているけど、結局のところ論理的に進められていないのは安定な3次元構造を得るのに手こずっているからかなぁと思います。

There is currently not enough knowledge in the RNA world to be able to classify RNA targets; however, most, if not all, bioactive small molecules target stable, functional structures. By identifying regions with unusually stable structures that are evolutionarily conserved , we can gain insight into potential functional structures and expand the druggable transcriptome. Key to the discovery of small molecules that bind these sites is to hypothesize function and hence potential compound MOA.

バルジとかループとかのRNAの二次構造予測から低分子のターゲットサイトだぁとかやるのはSBDDの観点からはあまりに無知すぎではないのかなぁと常々思っていますがどうなんでしょう？　Riboswitch見てもそんなに単純な二次構造ではなくもっと複雑な構造をしてますしねぇ。

個人的にペプチドは高級言語、DNA/RNAは低級言語相当なんかなぁと思っています。まず2次構造考えた場合にペプチドは主鎖のアミド結合がヘリックスやシートを形成するから側鎖がそのまま多様性に直結するけど、核酸の場合は塩基が対を組むことで二次構造を形成するから、そもそも糖の部分とリン酸が表面に露出せざるを得ないし、塩基対の不一致をうまく使って構造の多様性を出さざるを得ないから、低分子結合サイトを形成するのにもペプチドよりも多くの塩基を必要とするでしょうし。

それからターゲットとしては、エクソン中に安定な構造が形成されたら読み取りのときに困るから、イントロンか5'UTR,3'UTR、またはmiRNAなんですかねぇ。でもmiRNAも相補鎖組むときにほどけないとこまるから、低分子のターゲットになるような3次元構造組みづらい気がするのですがどうなんでしょうねぇ。

これ読んでおけっていう論文があったらおすすめしてもらえると嬉しいです。

11082022 work life

自分の人生は自分のもの

うまくいかないことを自分以外のことのせいにしても、人生は豊かにならないよなぁと思いました。

ProductName 仕事と幸福、そして人生について
ディスカヴァー・トゥエンティワン / ￥1,760 (2009-02-18)

色々書きたいことがたまりまくっているのですが禁則事項に触れるのでおとなしく朝飲みすることにしました。

というわけで、今日は朝から白ワインｗ

07082022 work

構造生物学者のモテ期が到来しているのか？

ニクルートいいですね。弊社もこういう小洒落たネタをやりたいと思ったが「タルるート」って樽酒を振る舞うくらいしか思わなかった（酒蔵は近所にいっぱいあるので色々揃えることはできると思いますが、、）

昨日、同じような「企業にフレッシュな学生を売り込むための企業面談機会のお誘い」も来ていたので、構造といてその先まで考えられるような戦力を欲している企業が増えているんでしょうか？

うちも色々探しています。だいたいこんな感じ。

  • 構造生物学者（結晶・電顕）
  • NMRを創薬に応用してSBDDとかそれを超えた成果を出すため精力的に関与したいサイエンティスト
  • アッセイ評価系の構築が好きで、メディシナルケミストを全速力で走らせるための道を作りたい人
  • （真またはビヨンド）メディシナルケミスト
  • 創薬ドメイン知識が十分なバイオインフォマティスト

興味を持ったら私までコンタクトしてもらえるか、うちのメンバーの誰かが学会で発表していると思うのでそこで声かけてもらっても嬉しいです。

ProductName まじかる☆タルるートくん DVD-COLLECTION VOL.1
TOEI COMPANY,LTD.(TOE)(D) / ￥13,054 (2021-01-13)

06082022 work life

永田農法 x 無農薬栽培 x マネジメント

今週はなかなかハードな一週間で、40日くらい連続で仕事をし続けているところに、部下の軽いいざこざの処理から、まじでタフな決断をしないといけないようなトラブルまでがまんべんなく絶え間なく立て続けに降ってきて、上司に気を使われたり、同僚のマネージャーに「よくあれで発狂しないなぁ」と感心されましたが、「意外とメンタルが強いことが証明されましてしまいましたなぁ（自分の想定以上やわｗ）」とか返したら、「それやぞ」って言われました。

やっぱ、前職の「理不尽に詰められたり白を黒って言わなきゃいけない屈辱を味わった」っていう経験が生きているのかなぁと思うと、私も理不尽に振る舞ったほうがいいのかなぁと悩んだ結果、永田農法を思い出しましたｗ

ProductName 美味しんぼ（７） (ビッグコミックス)
小学館 / ￥693 (2013-01-01)

ついでに"奇跡"のリンゴ。放置したら人は腐るよね、、、

ProductName 奇跡のリンゴ　「絶対不可能」を覆した農家　木村秋則の記録
幻冬舎 / ￥371 (2013-04-19)

31072022 work life

ストレスで人は太るのか？

この一ヶ月で、ポケモンGOで歩き回るか、朝の暑くない時間帯に走らないといけないくらい体重が急増しましたｗほんと人体の神秘って感じです。

自分としてはストレス太りだと主張したいのですが、今月は週2以上のペースで楽しく外飲みしているからなんとも言えない。ただ、色々な方々と交流できてよかったと思っています（初めて一緒に飲んだり話たりする人が多かった）。

明日は早起きして走ろう、、、

26072022 life

人生を謳歌するというか屍を超えていくということ

本当に突然に記憶が蘇りました。

多分、高3くらいのときに同級生何人かで見舞いに行ったときの記憶だと思いますが、割と鮮明に思い出しました。

さらに、後日彼が亡くなった後何年か経って（多分社会人になったかならないかくらいの頃だったような気がしますが、、）手を合わせにお邪魔したときに、奥さんから彼が亡くなる前に「あれ（私のことね）が立派に育っているんだから子供（小学生だったと思う）も俺がいなくても大丈夫だよ」と言っていたんだよーという話を伺って、「そうかー」って感じたことも思い出しました。

ちなみに、待ち時間で氷結を飲みArmadaを聴きながら、うちの娘もちょうど同じ年だけど彼女の心に残るような豊かな経験をしていると嬉しいなぁと思いました。自分自身は面と向かってそういう話をする気もないし、多分しないと思うのですが備忘録代わりにメモっておくことにしました。

なんでこういう心境になったのかというと、おそらく部の人が小説家になるという夢を追いかけて会社をやめる決心をしたからだろうなぁと思います。彼の最終出社日にy__samaの言葉を引用して餞にしたことで、ちょっと何かが自分の琴線に触れた結果、昔の記憶が思い出されたのだろうと。

この数ヶ月で自分の幸せな境遇をつくづく実感しております やりたいことをやって生きてきて 私自身は自分の人生に後悔はありません

人生は楽しんだもの勝ち

皆さんも嫌なことは嫌だと言って自分の喜びを最大限に追い求めて人生を満喫した方が楽しいと思いますよ

皆様の人生に幸多い事を願っています

小説家の夢を追いかける彼には頑張って欲しいなぁと思います。

11072022 work life

ローディングGIFは大切という話

最近急遽部を運営することになり、それに伴ってちょっと組織をいじる必要が生じてチームを分けたりくっつけたりしました。

まぁそれらの決定が急すぎたので、重要な事柄から引き継ぎをしたり、仕事の切り分けをしたりとチームリーダーの人には忙しく働いてもらっているのですが、現場の人から「何が変わっているのかわからん、席替えもしないし」と不満を漏らされました。

まぁ確かに、今やっていることは大事なことだけど現場の人にはわからんからなーとすぐに席替えをすることにしたのですが、これってウェブサイトで出しているあれと一緒かーと思いました。

ローディングGIFはサーバーの進捗をきちんと伝えるものではない(ぶっちゃけただ表示しているだけ)けど「なにかやっている感」は確実に伝えられるという。なので、「どうでもいいけど目に見える変化を与えて現場の人になにか着実に変化している感」なのだなぁと学びました。

あとは、 席替えなんて前時代のチームへの帰属意識向上策 じゃんと考えていたのですが、実はそうでもないのだなぁと改めて理解しましたが、チームビジョンがきちんと共有できていないチームは席の場所という曖昧なものに帰属意識を求めたがるのではという仮説が頭をよぎったので、今度検証実験してみようかなぁと思っています。

02072022 work life

プログラミングは継承問題、人間関係は敬称問題

この本、英語表現だけでなく日本語表現も覚えられて大変オトクでした。特にネガティブフィードバックの技法は大変参考になりました。

ProductName 人を動かす、気配りの英語表現
ジャパンタイムズ出版 / ￥1,881 (2021-09-22)

もともと、インド人部下に「もうちょいプロジェクトにコミットしてくれんかなぁ」っていうのをやんわり伝えたくて本書を手に入れたのですが、実際はちょい問題ありな日本人同僚に、ネガティブフィードバックをやんわり伝える表現集として役に立ちました。日本語でも英語でも直接すぎる表現は強すぎるんだなぁと理解したというかNG表現集はかなりお役立ちなので皆さんも目を通しておくと役に立つときが来ると思います。

そもそも役職上がると強い言葉が使えなくなるという誓約と制約的なルールが課せられることを最近実感していますが、最近面談したときに「（ある人の）呼び捨てやめさせてくれ、聞いててギョッとするわ」っていうリクエストをくれた人がいて「そうよねー」と思いました。二人だけとか親しい人だけの場だったら別に構わんけど、普段から「さん」つけて呼んだほうがマナーが良いよねと。

敬称といえば、自分は誰に対しても「さん」を使い「君」は使わないですね。理由は上下関係を感じさせるからですという。と書いていて自分のエピソードを思い出しました。

前職の若かりし頃、一回り以上年上のMさん（控えめに言ってあまり有能でないというか別部署時代に成果を何度か譲ってあげた）という方の部下になったことがあるのですが、常に彼が私を君付けで呼ぶので、それにフラストレーションを抱え、ある時、研究所長等がいる大きな会議の場で「M君!、それはそもそも間違ってますけどちゃんと解析したんですか？（続けて中学生でもわかると思いますけど的なイヤミもぶっこんだ気がするｗ）」とかやらかしたことがあります。当然、報復人事評価を食らってお互いダメージを負いましたけどｗ

思い返してみると、自分を呼び捨てにしたり君付けする上司とか先輩とかは沢山いましたが不快感は感じないし、たまにお会いしても同じように接してきます。「なんであんたに君付けで呼ばれなあかんの？」っていう不快感を覚えたのは彼だけで、受け手側の問題なのかなぁと思いました。だからこそ注意したほうがいいし、第三者にはそんな関係性なんてわからないですからね。

君付けは職階が逆転したときに呼び方に困ったり、そもそも職階の上下関係に納得していないと不快感を持たれかねないので注意しましょうという話でした。

そういったことも含めて無意識的に他人に不快感を与えず、人に敬意を払った会話をするために本書は一度読まれると良いかと思います。