13082022 chemoinformatics FMO SBDD

The Beginning of FMO Era

Evotecから出たこの論文なかなか面白かったですね。"なかなか"というのは我々随分前にこのあたりは通過済みですので。自分たちは取り扱わない蛋白質の事例が多かったので、私にとっては新しく面白い相互作用をいくつも知ることができて満足です。

本論文ではPPIでやっていましたが、ペプチド(環状ペプチド)でも同じことができます。というより我々はそっちを精力的にやっていました。ペプチドは蛋白質と低分子の二重性を示すので面白いモダリティだなぁと思います（課題も多いですがｗ）このようなFMOの計算結果を用いて、Protein engineeringでより結合の高い蛋白質の設計をしたり、ペプチドの場合より結合能の高いペプチド設計をしたり、それをミミックするような別の分子サイズに置き換えていくのがスタンダードになっていくのだと思います（解釈もしやすいですしね）。

で、こういう仕事を当たり前にやっている状況になると、こんな感じの論文に対し、FMOで論理的に低分子にできるのか（むしろなんでやってないの）？みたいなreplyが脊髄反射でされるようになるわけです。

(鍵垢なので、IDは伏せます)

I wonder if the (inter/intra) FMO interaction patterns with the protein is similar with the peptide and the small ligand

あとはさっさと計算走らせて（大体のpdbファイルは数分でFMO計算走らせられる環境になってる）、暇なときに解析して知識を積み上げるだけのルーチンワークですし、私としてはこういう論文を見つけては、自分で計算したり、チームメンバーのトレーニングとして計算と解釈してもらったりしてますけどなかなか楽しいのでおすすめです。

FMO計算の先について

Evotecの論文だとFig. 4.のLIMK1とCofilin1におけるM115とY514の相互作用とか4kcal/molくらいあるし、Fig.6. のKRAS/SOS1のN879のやたら強い相互作用(hotspot)などは明確に見えてきて面白いのだが、IFIEだと相互作用の強さが定量的に出てくるだけだし、PIEDAは成分に分解するだけでDIが効いているのかESが効いているのかどういう成分が関与しているのかがわかるだけでありこのあたりが（いまのところの）FMOの限界ですよねぇと。

この情報をDrug Designに還元するためにはもう少し理解度をあげないといけなくて、どういう軌道の相互作用により強い相互作用が形成されているのかを理解した上で、化合物のこの場所にこういう置換基を導入して軌道の形を変えてやるべきというような論理性が求められてくるのだと思います。

レトロスペクティブな考察を加えるならこの論文も置換基効果で説明できるタイプのものじゃないかなぁと思います。今度計算してみてきれいな結果が出るようだったらブログネタにするかどっかにポスターでも出しに行こうかなぁと思っています。

実際ノンクラシカルな相互作用がFMOで確認されたら、関与しているフラグメントのHOMO/LUMOチェックしてフロンティア軌道論で説明できるかどうか評価するところまでは基本路線だからね。メドケムの人もリード化合物のHOMO/LUMOくらいは基本として抑えておくと最適化の質が上がるとおもんですけどあんまりやる人いませんよね。 そんなこんなでそういうのPythonでサクッとやりたいよねーといいながらpen先生と一緒に作ったのがpsikitだったりします。

今後のSBDDで重宝されるのは量子化学をきちんと理解してSBDDに活かせる人材かNMR等の実験系をきちんと理解した上でそういう情報とMDを組み合わせてプロジェクトに貢献できる人なんじゃないかなぁと思っています。

FMOについて

FMOは北浦先生により生み出された日本初の手法ですので、Evotecみたいな論文発表が日本からなされると嬉しいですね。FMODDというコンソーシアムもあるので頑張って欲しいです。

うちもなんか貢献を見せないといけませんなぁと思っていますので、近いうちになんか出すと思います。

あとは自分の関与している学会で「ディープすぎるFMO創薬の話」でも企画すればいいんですかねぇ（興味あります？）

12082022 bioinformatics SBDD

Targeting RNA structures with small molecules

なかなか読み応えのあるレビューでした。一方で、低分子でRNAに干渉するのはまだまだ難しそうだなぁと思いました。

色々と手法がまとめられているけど、結局のところ論理的に進められていないのは安定な3次元構造を得るのに手こずっているからかなぁと思います。

There is currently not enough knowledge in the RNA world to be able to classify RNA targets; however, most, if not all, bioactive small molecules target stable, functional structures. By identifying regions with unusually stable structures that are evolutionarily conserved , we can gain insight into potential functional structures and expand the druggable transcriptome. Key to the discovery of small molecules that bind these sites is to hypothesize function and hence potential compound MOA.

バルジとかループとかのRNAの二次構造予測から低分子のターゲットサイトだぁとかやるのはSBDDの観点からはあまりに無知すぎではないのかなぁと常々思っていますがどうなんでしょう？　Riboswitch見てもそんなに単純な二次構造ではなくもっと複雑な構造をしてますしねぇ。

個人的にペプチドは高級言語、DNA/RNAは低級言語相当なんかなぁと思っています。まず2次構造考えた場合にペプチドは主鎖のアミド結合がヘリックスやシートを形成するから側鎖がそのまま多様性に直結するけど、核酸の場合は塩基が対を組むことで二次構造を形成するから、そもそも糖の部分とリン酸が表面に露出せざるを得ないし、塩基対の不一致をうまく使って構造の多様性を出さざるを得ないから、低分子結合サイトを形成するのにもペプチドよりも多くの塩基を必要とするでしょうし。

それからターゲットとしては、エクソン中に安定な構造が形成されたら読み取りのときに困るから、イントロンか5'UTR,3'UTR、またはmiRNAなんですかねぇ。でもmiRNAも相補鎖組むときにほどけないとこまるから、低分子のターゲットになるような3次元構造組みづらい気がするのですがどうなんでしょうねぇ。

これ読んでおけっていう論文があったらおすすめしてもらえると嬉しいです。